CYP3A4และเมแทบอลิซึมของยา

ทางลัด: ความแตกต่างความคล้ายคลึงกันค่าสัมประสิทธิ์การเปรียบเทียบ Jaccardการอ้างอิง

ความแตกต่างระหว่าง CYP3A4และเมแทบอลิซึมของยา

CYP3A4 vs. เมแทบอลิซึมของยา

ซโทโครม P450 3A4 (Cytochrome P450 3A4; ชื่อย่อ: CYP3A4) เป็นเอนไซม์ชนิดหนึ่งที่มีความสำคัญยิ่งต่อร่างกายมนุษย์ ส่วนใหญ่พบได้ที่ตับและลำไส้ โดยเอนไซม์นี้จะทำหน้าที่ออกซิไดซ์โมเลกุลอินทรีย์แปลกปลอมขนาดเล็ก (ซีโนไบโอติค) เช่น สารพิษ หรือยา เพื่อให้ร่างกายสามารถกำจัดสารแปลกปลอมเหล่านี้ออกไปได้ ยารักษาโรคส่วนใหญ่มักถูกทำให้หมดฤทธิ์ได้โดยเอนไซม์ CYP3A4 แต่ในทางตรงกันข้าม กลับมียาบางชนิดที่ถูกทำให้มีฤทธิ์ในการรักษาได้ด้วยเอนไซม์นี้ อย่างไรก็ตาม สารบางอย่าง เช่น น้ำเกรปฟรูต และยาบางชนิดอาจมีฤทธิ์รบกวนการทำงานของเอนไซม์ CYP3A4 ได้ โดยผลที่เกิดขึ้นจากอันตรกิริยาระหว่างสารเหล่านี้กับเอนไซม์ CYP3A4 อาจเพิ่มหรือลดประสิทธิภาพการรักษาของยาที่จำเป็นต้องมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างด้วยเอนไซม์ CYP3A4 ได้ CYP3A4 เป็นเอนไซม์ในกลุ่มออกซิไดซิงเอนไซม์ตระกูลไซโตโครม P450 ซึ่งเอนไซม์สมาชิกอื่นในกลุ่มเอนไซม์นี้ล้วนมีส่วนสำคัญยิ่งในกระบวนการเปลี่ยนแปลงยาหลายชนิดที่แตกต่างกันออกไป แต่ CYP3A4 เป็นเอนไซม์มีส่วนเกี่ยวเนื่องกับการเปลี่ยนแปลงยาได้หลากหลายชนิดมากที่สุด CYP3A4 เป็นเอนไซม์ที่เป็นสารฮีโมโปรตีนเช่นเดียวกันกับเอนไซม์อื่นในตระกูลนี้ กล่าวคือ เป็นโปรตีนที่มีกลุ่มของฮีมซึ่งมีอะตอมของธาตุเหล็กเป็นส่วนประกอบ ในมนุษย์ โปรตีน CYP3A4 จะถูกเข้ารหัสโดยยีน CYP3A4 ซึ่งยีนนี้เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มยีน cytochrome P450 บน โครโมโซมคู่ที่ 7 โลคัส 7q21.1. มแทบอลิซึมของยา (อังกฤษ: Drug metabolism) คือกระบวนการเผาผลาญยาหรือสารเคมีแปลกปลอมที่ได้รับจากภายนอกร่างกาย โดยทั่วไปกระบวนการนี้จะเป็นการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของสารจากที่ไม่ชอบน้ำ (lipophilicity) ให้เป็นสารที่คุณสมบัติชอบน้ำ (Hydrophilicity) เพิ่มขึ้น สำหรับการเมแทบอลิซึมยาในมนุษย์นั้นจัดว่าเป็นกระบวนการที่จำเป็นเนื่องจากในการดำรงชีวิตประจำวันของมนุษย์จำเป็นต้องได้รับ หรือหลีกเลี่ยงไม่ได้ที่จะได้รับสารแปลกปลอมจากภายนอก (xenobiotics) เข้าสู่ร่างกาย ทั้งนี้อาจเพราะความจำเป็นในการดำรงชีวิตตามปกติ (เช่น สารอาหาร ยารักษาโรค) หรือโดยความไม่ตั้งใจ (เช่น การได้รับสารพิษจากสิ่งแวดล้อม) ดังนั้นร่างกายจึงจำต้องมีกระบวนการเร่งการกำจัดสารส่วนเกิน หรือสารที่ไม่มีประโยชน์แล้วออกจากร่างกาย ทั้งนี้เพื่อป้องกันการสะสมของสารเคมีที่มากเกินควรจนอาจทำให้เกิดอันตรายแก่ชีวิตได้ ดังนั้นกระบวนการเมแทบอลิซึมยาและสารเคมีจึงเป็นกลไกป้องกันตนเองที่สำคัญอย่างหนึ่งของมนุษย์ สำหรับยาซึ่งเป็นสารเคมีที่ได้รับจากภายนอกเพื่อใช้ในการวินิจฉัย ป้องกัน หรือรักษาโรคนั้น เมื่อได้รับเข้าสู่ร่างกายโดยทั่วไปจำเป็นต้องผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมเช่นเดียวกับสารเคมีอื่นๆ ที่ได้รับจากภายนอกร่างกาย ทั้งนี้การเมแทบอลิซึมยา (drug metabolism) เป็นปฏิกิริยาเคมีที่ใช้เปลี่ยนรูปยาซึ่งส่วนใหญ่มักอยู่ในรูปที่ละลายในไขมันได้ดี ให้กลายเป็นเมแทบอไลต์ (metabolite) ที่มีคุณสมบัติละลายน้ำได้มากขึ้น ทั้งนี้เพื่อที่จะได้ถูกขับออกจากร่างกายทางปัสสาวะหรือน้ำดีได้ง่ายขึ้น และมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา หรือมีพิษลดน้อยลงกว่าสารเดิม (parent compound) อย่างไรก็ตาม การเมแทบอลิซึมยาบางชนิดอาจทำให้ได้เมแทบอไลต์ที่มีคุณสมบัติละลายน้ำได้น้อยลง หรือมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหรือพิษเพิ่มมากขึ้นก็ได้ สำหรับยาหรือสารเคมีที่ได้รับจากภายนอกร่างกายที่ละลายน้ำได้ดีอยู่แล้ว ร่างกายสามารถขับออกไปได้โดยตรงโดยไม่จำเป็นต้องผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึม กระบวนการเมแทบอลิซึมยาสามารถแบ่งออกเป็นกลุ่มตามชนิดของปฏิกิริยาเคมีที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ ปฏิกิริยา oxidation, reduction, hydrolysis, hydration และ conjugation โดยปฏิกิริยา oxidation, reduction, hydrolysis และ hydration เป็นการทำให้โมเลกุลของยามีหมู่เคมีต่างๆ ที่มีคุณสมบัติชอบน้ำ (hydrophilic group) ทั้งนี้เพื่อให้ได้เมแทบอไลต์ที่มีคุณสมบัติละลายน้ำได้ดีขึ้น ส่วนปฏิกิริยา conjugation เป็นการนำโมเลกุลของยา หรือเมแทบอไลต์ที่เป็นผลผลิตจากปฏิกิริยาต่างๆ ข้างต้นมาควบคู่ (conjugate) กับสารเคมีในร่างกายที่มีคุณสมบัติละลายน้ำได้ดี (เช่น กรด glucuronic, glutathione หรือ sulfate) กลายเป็นเมแทบอไลต์ที่อยู่ในรูป conjugated ที่โดยทั่วไปมีคุณสมบัติละลายน้ำได้ดี ปฏิกิริยาเคมีที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมยาส่วนใหญ่ต้องอาศัยเอนไซม์เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ซึ่งเอนไซม์เหล่านี้มักพบในส่วนต่างๆ ของเซลล์ ตัวอย่างเช่น cytochromes P450 (CYP), flavin-containing monooxygenases (FMOs) ซึ่งทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยา oxidation และ UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) ที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยา glucuronidation มักพบในร่างแหเอนโดพลาสซึมแบบเรียบ (smooth endoplasmic reticulum) ส่วนเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยา conjugation อื่นๆ เช่น glutathione S-transferases (GSTs), sulfotransferases (SULTs) และ N-acetyltransferases (NATs) พบเฉพาะในไซโทซอล นอกจากนี้เอนไซม์ของจุลชีพประจำถิ่นที่อาศัยในทางเดินอาหาร (gut microflora) หรือเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสร้างและสลายสารพลังงานต่างๆ ภายในร่างกาย (intermediary metabolism) อาจมีบทบาทสำคัญในการเมแทบอลิซึมยาหรือสารเคมีบางชนิดด้วย ตัวอย่างเช่น sulfasalazine จะถูกเมแทบอลิซึมโดยแบคทีเรียในทางเดินอาหารให้เป็น sulfapyridine และกรด 5-aminosalicylic โดยอาศัยเอนไซม์ azoreductase ส่วนกรด cinnamic อาจถูกเมแทบอลิซึมให้กลายเป็นกรด benzoic โดยเอนไซม์ในไมโทคอนเดรียที่ทำหน้าที่ในการเร่งปฏิกิริยา beta-oxidation ของกรดไขมัน สำหรับเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เมแทบอลิซึมยา ถึงแม้จะต่างชนิดกันก็อาจทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาของหมู่เคมี (functional group) ชนิดเดียวกันได้ โดยทั่วไป ยารวมทั้งสารเคมีที่ได้รับจากภายนอกร่างกาย หรือสารเคมีที่มีอยู่ภายในร่างกายล้วนมีโครงสร้างทางเคมีที่ค่อนข้างซับซ้อน ประกอบด้วยหมู่เคมีหลายชนิด ดังนั้นเมื่อผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมจึงมักเป็นผลให้ได้เมแทบอไลต์หลายชน.

เมแทบอลิซึม

กระบวนการสร้างและสลาย หรือ เมแทบอลิซึม (metabolism) มาจากภาษากรีก μεταβολή ("metabolē") มีความหมายว่า "เปลี่ยนแปลง" เป็นกลุ่มปฏิกิริยาเคมีที่เกิดขึ้นในเซลล์สิ่งมีชีวิตเพื่อค้ำจุนชีวิต วัตถุประสงค์หลักสามประการของเมแทบอลิซึม ได้แก่ การเปลี่ยนอาหารและเชื้อเพลิงให้เป็นพลังงานในการดำเนินกระบวนการของเซลล์ การเปลี่ยนอาหารและเชื้อเพลิงเป็นหน่วยย่อยของโปรตีน ลิพิด กรดนิวคลิอิกและคาร์โบไฮเดรตบางชนิด และการขจัดของเสียไนโตรเจน ปฏิกิริยาเหล่านี้มีเอนไซม์เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา เพื่อให้สิ่งมีชีวิตเติบโตและเจริญพันธุ์ คงไว้ซึ่งโครงสร้างและตอบสนองต่อสิ่งแวดล้อม "เมแทบอลิซึม" ยังสามารถหมายถึง ผลรวมของปฏิกิริยาเคมีทั้งหมดที่เกิดในสิ่งมีชีวิต รวมทั้งการย่อยและการขนส่งสสารเข้าสู่เซลล์และระหว่างเซลล์ กลุ่มปฏิกิริยาเหล่านี้เรียกว่า เมแทบอลิซึมสารอินเทอร์มีเดียต (intermediary หรือ intermediate metabolism) โดยปกติ เมแทบอลิซึมแบ่งได้เป็นสองประเภท คือ แคแทบอลิซึม (catabolism) ที่เป็นการสลายสสารอินทรีย์ ตัวอย่างเช่น การสลายกลูโคสให้เป็นไพรูเวต เพื่อให้ได้พลังงานในการหายใจระดับเซลล์ และแอแนบอลิซึม (anabolism) ที่หมายถึงการสร้างส่วนประกอบของเซลล์ เช่น โปรตีนและกรดนิวคลีอิก ทั้งนี้ การเกิดแคแทบอลิซึมส่วนใหญ่มักมีการปลดปล่อยพลังงานออกมา ส่วนการเกิดแอแนบอลิซึมนั้นจะมีการใช้พลังงานเพื่อเกิดปฏิกิริยา ปฏิกิริยาเคมีของเมแทบอลิซึมถูกจัดอยู่ในวิถีเมแทบอลิซึม (metabolic pathway) ซึ่งสารเคมีชนิดหนึ่งๆ จะถูกเปลี่ยนแปลงหลายขั้นตอนจนกลายเป็นสารชนิดอื่น โดยอาศัยการเข้าทำปฏิกิริยาของใช้เอนไซม์หลายชนิด ทั้งนี้ เอนไซม์ชนิดต่างๆ นั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเกิดเมแทบอลิซึม เพราะเอนไซม์จะเป็นตัวกระตุ้นการเกิดปฏิกิริยาเคมีเหล่านั้น โดยการเข้าจับกับปฏิกิริยาที่เกิดเองได้ (spontaneous process) อยู่แล้วในร่างกาย และหลังการเกิดปฏิกิริยาจะมีปลดปล่อยพลังงานออกมา พลังงานที่เกิดขึ้นนี้จะถูกนำไปใช้ในปฏิกิริยาเคมีอื่นของสิ่งมีชีวิตที่ไม่อาจเกิดขึ้นได้เองหากปราศจากพลังงาน จึงอาจกล่าวได้ว่า เอนไซม์ทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ทำให้ปฏิกิริยาเคมีต่างๆ ของร่างกายดำเนินไปอย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้ เอนไซม์ยังทำหน้าที่ควบคุมวิถีเมแทบอลิซึมในกระบวนการการตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงในสิ่งแวดล้อมของเซลล์หรือสัญญาณจากเซลล์อื่น ระบบเมแทบอลิซึมของสิ่งมีชีวิตจะเป็นตัวกำหนดว่า สารใดที่มีคุณค่าทางโภชนาการและเป็นพิษสำหรับสิ่งมีชีวิตนั้น ๆ ตัวอย่างเช่น โปรคาริโอตบางชนิดใช้ไฮโดรเจนซัลไฟด์เป็นสารอาหาร ทว่าแก๊สดังกล่าวกลับเป็นสารที่ก่อให้เกิดพิษแก่สัตว์ ทั้งนี้ ความเร็วของเมแทบอลิซึม หรืออัตราเมแทบอลิกนั้น ส่งผลต่อปริมาณอาหารที่สิ่งมีชีวิตต้องการ รวมไปถึงวิธีที่สิ่งมีชีวิตนั้นจะได้อาหารมาด้วย คุณลักษณะที่โดดเด่นของเมแทบอลิซึม คือ ความคล้ายคลึงกันของวิถีเมแทบอลิซึมและส่วนประกอบพื้นฐาน แม้จะในสปีชีส์ที่ต่างกันมากก็ตาม ตัวอย่างเช่น กลุ่มกรดคาร์บอกซิลิกที่ทราบกันดีว่าเป็นสารตัวกลางในวัฏจักรเครปส์นั้นพบได้ในสิ่งมีชีวิตทุกชนิดที่มีการศึกษาในปัจจุบัน ตั้งแต่สิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวอย่างแบคทีเรีย Escherichia coli ไปจนถึงสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ขนาดใหญ่อย่างช้าง ความคล้ายคลึงกันอย่างน่าประหลาดใจของวิถีเมแทบอลิซึมเหล่านี้เป็นไปได้ว่าอาจเป็นผลเนื่องมาจากวิถีเมแทบอลิซึมที่ปรากฏขึ้นในช่วงแรกของประวัติศาสตร์วิวัฒนาการ และสืบมาจนถึงปัจจุบันเพราะประสิทธิผลของกระบวนการนี้.

CYP3A4และเมแทบอลิซึม · เมแทบอลิซึมและเมแทบอลิซึมของยา · ดูเพิ่มเติม »